Plus on étudie le cannabis, plus on découvre la complexité de ses composés chimiques et la manière dont ils interagissent avec le corps humain. La plante de cannabis compte plus de 400 agents bioactifs, mais les plus étudiés sont le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD). En fait, de tous les composés de la plante de cannabis, seule une poignée a été étudiée jusqu’à présent, ce qui signifie que l’on sait très peu de choses sur la biochimie de la plante entière. Cela dit, les scientifiques contemporains étudient la plante de cannabis depuis près de 100 ans.

Les premières expériences sur les cannabinoïdes individuels ont été menées dans les années 1940 dans des laboratoires américains et britanniques, la première véritable percée ayant eu lieu dans les années 1960 lorsque le biochimiste israélien Raphael Mechoulam a isolé le THC en 1963 et le CBD en 1964. Ces découvertes ont permis de mieux comprendre le métabolisme du THC et ont suscité d’autres recherches qui ont révélé la présence des récepteurs CB1 et CB2 dans les années 1980, et des endocannabinoïdes dans les années 1990. En effet, l’histoire du THC retrace une période passionnante de l’histoire de la recherche scientifique et continue d’inspirer des percées, dont la plus récente est la découverte des récepteurs CB1 dans les mitochondries.

Le système CYP

Le delt-9-tétrahydrocannabinol (THC) a été l’un des premiers cannabinoïdes à être isolé, découvert en 1963 dans le laboratoire du biochimiste israélien Raphael Mechoulam. Le laboratoire du Dr Mechoulam a fait certaines des découvertes fondamentales les plus importantes dans la recherche scientifique sur la plante de cannabis. Bien que son laboratoire n’ait pas été la seule équipe à étudier le cannabis, ces premières recherches ont permis de comprendre les effets pharmacologiques du THC, mais n’ont pas réussi à mettre en évidence les mécanismes qui produisent ces effets.

Dans les années 1970, le système CYP d’enzymes de métabolisation des médicaments a attiré beaucoup d’attention. En 1954, un jeune scientifique allemand, M. Klingenberg, a découvert le système CYP au cours de ses recherches sur le métabolisme des hormones stéroïdes. Cependant, au début, il ne savait pas ce que c’était, et il faudra encore 10 ans de recherches par différentes équipes de chercheurs avant que le rôle du système CYP ne soit identifié comme un catalyseur dans la synthèse des hormones stéroïdes et le métabolisme des médicaments. De nombreuses protéines CYP ont été découvertes depuis, et elles sont réparties dans tout l’organisme.

Le cytochrome P450 (CYP) est une hémoprotéine qui joue un rôle clé dans le métabolisme des médicaments. Le métabolisme des médicaments se produit en de nombreux endroits de l’organisme, notamment dans le foie, la paroi intestinale, les poumons, les reins et le plasma. Cependant, le foie est le principal site du métabolisme des médicaments, facilitant la détoxification et l’excrétion en transformant par voie enzymatique les composés liposolubles en composés hydrosolubles. Le métabolisme des médicaments s’effectue par des mécanismes de phase I et de phase II. L’oxydation est un exemple de mécanisme de phase I, catalysé par le système CYP.

Dans les années 1970, les spécialistes des cannabinoïdes se sont inspirés des recherches sur le système CYP pour étudier le métabolisme du THC et d’autres cannabinoïdes chez les animaux et les humains. Grâce aux travaux effectués à cette époque, on sait maintenant que pour métaboliser le THC, les enzymes CYP hépatiques le convertissent par hydroxylation en un métabolite, le 11-hydroxy-Δ9-THC. Les métabolites de phase I du Δ9-THC sont convertis dans le foie en glucuronides et, après leur excrétion biliaire dans le tractus intestinal, ces glucuronides subissent une hydrolyse enzymatique en 11-hydroxy-Δ9-THC et en acide Δ9-THC-11-oïque. Ensuite, la chasse a été ouverte pour découvrir les mécanismes qui produisent ces effets.

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Récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent le groupe le plus important et le plus diversifié de récepteurs membranaires chez les eucaryotes (toute cellule qui contient un noyau). Ces récepteurs de surface cellulaire agissent comme une boîte de réception pour les messages sous forme d’énergie lumineuse, de peptides, de lipides, de sucres et de protéines. Ces messages contiennent des informations vitales pour les cellules concernant la présence de lumière et de nutriments dans l’environnement, ou transmettent des informations envoyées par d’autres cellules. Les RCPG se lient à une grande variété de molécules de signalisation et jouent un rôle dans de nombreuses fonctions physiologiques.

Les chercheurs estiment qu’entre un tiers et la moitié de tous les médicaments commercialisés agissent en se liant aux RCPG. L’être humain possède près de 1 000 RCPG différents, chacun étant spécifique à un signal particulier. La forme des RCPG leur permet d’intégrer la membrane plasmique d’une cellule, et ils possèdent des parties intermédiaires qui forment des boucles à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. Ces boucles forment les poches qui permettent aux molécules de signalisation de se lier au RCPG, ce qui déclenche ensuite une interaction entre le RCPG et une protéine G proche.

À leur tour, les protéines G activent des enzymes et des canaux ioniques pour produire des seconds messagers qui peuvent stimuler ou inhiber l’activité cellulaire, comme l’adénylyl cyclase. L’adénylyl cyclase est une enzyme importante qui joue un rôle clé dans le métabolisme des sucres et des lipides, l’olfaction, la croissance et la différenciation des cellules. La recherche sur les RCPG a conduit à la découverte des récepteurs CB1 dans les années 1980. À l’époque, la compréhension de la signalisation par les récepteurs couplés aux protéines G a progressé grâce au développement de nouveaux cannabinoïdes par Pfizer.

D’autres recherches utilisant le cannabinoïde de Pfizer ont confirmé l’action du CB1 via les récepteurs couplés aux protéines G en 1990. Le récepteur CB2 a été découvert en 1993. Ces travaux ont montré que les cannabinoïdes ont la capacité d’inhiber ou d’activer l’adénylate cyclase en agissant via des récepteurs couplés à la protéine G. Depuis lors, beaucoup de choses ont été révélées sur ces récepteurs et leur fonctionnement. Les récepteurs CB1 se trouvent principalement dans le système nerveux central et périphérique, où ils servent de médiateurs pour l’inhibition de la libération de transmetteurs.

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La découverte des endocannabinoïdes

Les premières recherches ont montré que le schéma de distribution et l’action des récepteurs CB1 dans le système nerveux central leur permettaient de produire une hypokinésie (diminution de l’activité motrice) et une catalepsie (type de crise) ainsi que d’induire des signes d’analgésie (soulagement de la douleur). Les récepteurs CB2 se trouvent principalement dans les cellules immunitaires et le rôle probable de ces récepteurs comprend la modulation de la libération de cytokines et de la migration des cellules immunitaires – les cytokines sont une vaste catégorie de peptides protéiques qui agissent comme modulateurs des cellules immunitaires. La question était donc de savoir si l’effet d’un cannabinoïde pouvait être médié par le récepteur. Là encore, la réponse est venue du laboratoire du Dr Raphael Mechoulam.

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En 1992, un chercheur travaillant dans son laboratoire a identifié une molécule lipophile qui avait la capacité d’activer les récepteurs CB1. Les récepteurs et les molécules peuvent jouer différents rôles, en agissant comme agonistes ou antagonistes. Un agoniste est une molécule qui stimule un effet tandis que les antagonistes inhibent un effet. À ce moment-là, on a constaté que la molécule avait un effet partiellement inhibiteur, et elle a été classée comme un agoniste partiel du récepteur CB1. Elle a été identifiée comme étant l’arachidonoyl éthanolamide, et nommée anandamide, d’après le mot sanskrit « ananda », qui signifie félicité.

Dans la foulée de la découverte de l’anandamide, on a découvert que les tissus des mammifères contiennent un certain nombre d’autres dérivés d’acides gras qui se comportent comme des cannabinoïdes endogènes. Outre l’anandamide, le plus étudié d’entre eux est le 2-arachidonoyl glycérol (2-AG). Les cannabinoïdes endogènes sont synthétisés à la demande et sont principalement dégradés par des enzymes. L’anandamide est dégradé par l’amide hydrolase d’acide gras (FAAH) et le 2-AG par la monoacylglycérol lipase (MAGL). La plupart des endocannabinoïdes ont été identifiés comme des agonistes des récepteurs cannabinoïdes à haute ou faible efficacité.

On sait désormais qu’en plus d’activer les récepteurs CB1 et CB2, l’anandamide peut également activer les récepteurs vanilloïdes TRPV1. Ces récepteurs sont conçus pour détecter une large gamme de températures, des températures chaudes (TRPV1 et TRPV2) aux températures froides (TRPA1), des températures nocives et des stimuli thermiques inoffensifs (TRPV3, TRPV4, TRPM8.) Ces récepteurs sont exprimés dans les fibres nerveuses sensorielles et les cellules non neuronales. Le récepteur TRPV1 est également connu sous le nom de récepteur de la capsaïcine. La capsaïcine est ce qui rend le piment rouge piquant.

Conclusion

Des recherches plus récentes ont montré que les récepteurs CB1 sont non seulement présents dans les membranes plasmatiques des cellules, mais aussi fonctionnellement présents dans les mitochondries du cerveau et des muscles (mtCB1) où ils régulent la respiration cellulaire et la production d’énergie. Différentes études entre 2012 et 2014 montrent que l’activation des mtCB1 du cerveau réduit la respiration mitochondriale et la production d’énergie (ATP), et dans les muscles, ils sont impliqués dans la régulation de l’oxydation. Ce voyage a commencé par l’appel à comprendre le métabolisme d’un cannabinoïde fascinant, le THC, et a conduit à une révision de la compréhension de la biochimie humaine avec de nouvelles découvertes qui se poursuivent à ce jour.